4 Kwas retinowy, celiakia i problemy z reprodukcją
W tej sekcji najpierw ustaliliśmy, że nadmiar kwasu retinowego (RA) jest czynnikiem ryzyka choroby trzewnej. Następnie wykazujemy, że nadmiar RA prowadzi do powikłań w ciąży i działania teratogennego u potomstwa. Wykazano, że glifosat 
wykazuje działanie teratogenne zgodnie ze znanymi konsekwencjami nadmiernej ekspozycji RA na zarodek, i sugerujemy, że mechanizmem tego efektu może być znane zaburzenie enzymów CYP przez glifosat (Samsel i Seneff, 2013), które są zaangażowane w katabolizm RA. To następnie wiąże glifosat ze zwiększonym ryzykiem celiakii poprzez jego bezpośredni wpływ na RA. I identyfikuje potencjalnie ważny czynnik w powiązaniu celiakii z problemami reprodukcyjnymi. Omawiamy również inne niekorzystne skutki nadmiaru kwasu retinowego i możliwy związek z upośledzonym dostarczaniem siarczanu do jelita.
W celiakii komórki T rozwijają odpowiedzi przeciwciał na gluten dietetyczny, białko obecne w pszenicy (Jabri & Sollid, 2009 ). Wykazano, że RA, metabolit witaminy A, odgrywa kluczową rolę w indukcji jelitowych odpowiedzi regulacyjnych (Mora i in. , 2008; Coombes i in. , 2007 ; Mucida i in. , 2007 ). Peptyd w glutenie, A-gliadyna p31-43, indukuje interleukinę 15 (IL-15), kluczową cytokinę pobudzającą aktywację komórek T (Hershko i Patz, 2008). RA współdziała z wysokim poziomem IL-15 w celu promowania fosforylacji JNK (Nanda, 2011 ; DePaolo i in. , 2011), który nasila apoptozę komórkową (Putcha i in. , 2003 ). IL-15 jest czynnikiem sprawczym różnicującym komórki prekursorowe w anty-glutenowe komórki CD4 + i CD8 + Th1 w błonie śluzowej jelit. Ponadto w (DePaolo i in. , 2011 ) odkryto, że RA wykazuje nieoczekiwaną właściwość ko-adiuwanta do indukowania odporności Th1 na antygeny podczas infekcji błony śluzowej jelita patogenami. Wykazano również, że kwas retinowy bezpośrednio tłumi aktywność transglutaminaz, co stanowi inny sposób, w jaki miałby negatywny wpływ na celiakię (Thacher i in. , 1985). Staje się zatem jasne, że nadmierna ekspozycja na RA zwiększyłaby ryzyko celiakii, i wydano ostrzeżenia dotyczące potencjalnego niepożądanego wpływu suplementów RA na celiakię.
Jest dobrze ustalone, że wysokie poziomy RA prowadzą do działania teratogennego zarówno w modelach ludzkich, jak i eksperymentalnych. Wiąże się to z nieprawidłowościami w mózgu, takimi jak małogłowie, upośledzenie rozwoju tylnej części mózgu, niedorozwój żuchwy i środkowej części twarzy oraz rozszczep podniebienia (Sulik i in. , 1988 ; Clotman i in. , 1998 ). Wiadomo, że kobiety z celiakią mają wyższy odsetek niepłodności, poronień i wad wrodzonych u potomstwa (Freeman, 2010 ; Martinelli i in. , 2000 ; Dickey i in. , 1996 ; Collin i in. , 1996). Nadmiar RA może być istotnym czynnikiem w tych powikłaniach.
Możliwym mechanizmem, dzięki któremu glifosat może indukować nadmiar RA, jest jego interferencja z enzymami CYP metabolizującymi RA. Istnieją co najmniej trzy znane CYP (CYP26A1, CYP26B1 i CYP26C1), które katabolizują RA, i są one aktywne zarówno w zarodku, jak iu dorosłych (Taimi i in. , 2004 ). Rozcieńczenie glifosatu w 1/5000 było wystarczające do wywołania powtarzalnych wad rozwojowych charakterystycznych dla ekspozycji na RA w zarodkach żab (Paganelli i in. , 2010). Patologie obejmowały skrócenie tułowia, zmniejszenie wielkości głowy, nienormalnie małe oczy lub obecność tylko jednego oka (cyklopii) oraz inne wady twarzoczaszki w kijance. Toksyczność glifosatu wobec kijanek została dobrze wykazana, ponieważ zabiła prawie 100% płazów larwalnych eksponowanych w eksperymentalnych mezokosmosach w stawie zewnętrznym (Relyea, 2005 ).
Według oficjalnych danych ostatnio odnotowano czterokrotny wzrost wad rozwojowych w prowincji Chaco w Argentynie, gdzie glifosat jest masowo stosowany na monokropach soi GMO (Carrasco, 2013 ). W Paragwaju zgłoszono 52 przypadki wad rozwojowych u potomstwa kobiet narażonych podczas ciąży na agrochemikalia, w tym na anencefalię, małogłowie, wady twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha, polidaktycznie i syndromowo (Benítez-Leite i in. , 2009 ). W badaniach in vitro na ludzkich liniach komórkowych zaobserwowano pękanie nici DNA, uszkodzenie błony plazmatycznej i apoptozę po ekspozycji na herbicydy na bazie glifosatu (Gasnier i in. , 2009). Innym czynnikiem teratogenetycznego działania glifosatu może być tłumienie aktywności konwersji androgenu do estrogenu przez aromatazę, enzym CYP (Gasnier i in. , 2009 ).

Elastaza trzustkowa jest proteazą serynową, która jest potrzebna do wspomagania degradacji białka, ale nadmiar może prowadzić do autolizy tkanek (Ito i in. , 1998). Siarczan cholesterolu hamuje elastazę trzustkową (Ito i in. , 1998 ), więc niedobór podaży siarczanu cholesterolu z powodu upośledzonego dopływu siarczanu do wątroby i upośledzonej funkcji CYP powinien zwiększyć ryzyko trawienia tkanek przez enzymy trzustkowe, przyczyniając się do utraty kosmków w górnym jelicie cienkim obserwowanym w celiakii.
Na początku lat 90. zaczęła pojawiać się nowo rozpoznana choroba, charakteryzująca się naciekaniem eozynofili do przełyku, który objawiał się dysfagią u dorosłych i opornymi objawami refluksu u dzieci (Lucendo i Sánchez-Cazalilla, 2012 ). Choroba ta, zwana eozynofilowym zapaleniem przełyku (EOE), jest związana z profilem immunologicznym Th2 i syntezą cytokiny IL-13, która ma bezpośredni wpływ cytotoksyczny na komórki nabłonkowe. Zależna od dawki indukcja eozynofilii przez dotchawicze dostarczanie IL-13 potwierdza jej związek z EOE (Mishra i Rothenberg, 2003 ). Stwierdzono związek między EOE a celiakią (Leslie i in. , 2010). Pacjenci z oporną na celiakię chorobą, której nie koryguje dietetyczne ograniczenie glutenu, wykazują zwiększoną produkcję IL-13 w jelitach (Gross i in. , 2013 ). Częstość występowania EOE wzrosła w alarmującym tempie w krajach zachodnich w ciągu ostatnich trzech dekad (Furuta i in. , 2007 ; Liacouras i in. , 2011 ; Prasad i in. , 2009 ).
Glifosat jest silnie żrący dla wyściółki naskórka przełyku, a uszkodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwuje się u 94% pacjentów po spożyciu glifosatu (Chang i in. , 1999 ). W (Zouaoui i in. , 2013 ) najczęstszymi objawami ostrej odpowiedzi na zatrucie glifosatem były owrzodzenie jamy ustnej gardła, nudności i wymioty. Stawiamy hipotezę, że glifosat indukuje EOE poprzez odpowiedź ogólnoustrojową, a także poprzez bezpośredni kontakt. Patogeneza EOE jest związana z wrażliwością pokarmową, ale ekspozycja substancji chemicznych w płucach może również ją indukować, więc nie wymaga fizycznego kontaktu z alergenem (Blanchard i Rothenberg, 2008 ). Można sobie wyobrazić, że glifosat jest odpowiedzialny za pojawienie się EOE.
Układ enzymatyczny reduktazy cytochromu P450 (CPR) i cytochromu P450 (CP) jest niezbędny do indukowania uwalniania tlenku azotu z azotanów organicznych (Li, 2006 ). Ugrupowanie azotanowe jest redukowane przy jednoczesnym utlenianiu NADPH do NADP +. System ten jest przywoływany w leczeniu azotanami organicznymi w terapii sercowo-naczyniowej. Reakcja zależy od warunków beztlenowych, kwaśnych, które są cechą krwi żylnej, a nie krwi tętniczej. Ponieważ L-arginina jest substratem do syntezy NO przez śródbłonkową syntazę tlenku azotu (eNOS) w warunkach utleniających (Förstermann i Münze, 2006 ), prawdopodobne jest, że CPR i CP odgrywają ważną rolę głównie w stymulowaniu żylnejrozluźnienie mięśni gładkich. Upośledzony relaks żylny prawdopodobnie przyczyniłby się do zakrzepicy żylnej, która jest dobrze znanym powikłaniem celiakii (Zenjari i in. , 1995 ; Marteau i in. , 1994 , Grigg, 1999 , Halfdanarson i in. , 2007 ).
Podsumowując, celiakia wiąże się z wieloma patologiami w układzie trawiennym, w tym zaburzeniami funkcji pęcherzyka żółciowego, stłuszczenia wątroby, zapalenia trzustki i EOE. Argumentowaliśmy tutaj, że wiele z tych problemów można przypisać zaburzonej funkcji CYP w wątrobie z powodu ekspozycji na glifosat, co prowadzi do niewystarczającego przepływu kwasów żółciowych przez okrągły szlak między wątrobą a jelitami. Powoduje to ogólnoukładowe zubożenie siarczanu, co indukuje stan zapalny w wielu narządach do miejscowego wytwarzania siarczanu. Potencjalnym źródłem siarki do syntezy siarczanów może być gazowy siarkowodór, zapewniony częściowo przez lokalny rozkład aminokwasów zawierających siarkę, takich jak cysteina i homocysteina, a częściowo przez dyfuzję gazu wytwarzanego z nieorganicznych źródeł diety przez bakterie redukujące siarkę w jelito grube

Katastrofalny efekt utraty kwasów żółciowych w kale z powodu upośledzonego wychwytu zmusza wątrobę do przyjęcia zachowawczego podejścia polegającego na znacznie zmniejszonej syntezie kwasów żółciowych, co z kolei prowadzi do choroby pęcherzyka żółciowego.
Białko, czynnik nuklearny κ-wzmacniacz łańcucha lekkiego aktywowanych komórek B (NF-κB) kontroluje transkrypcję DNA setek genów i jest kluczowym regulatorem odpowiedzi immunologicznej na infekcję (Tieri i in. , 2012 ). Łańcuchy lekkie są polipeptydowymi podjednostkami immunoglobulin. NF-κB reaguje na stymulację antygenami bakteryjnymi i wirusowymi, cytokinami zapalnymi, takimi jak TNF-α, wolnymi rodnikami, utlenionym LDL, uszkodzeniem DNA i światłem UV. Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki wzrosła w ostatnich latach (Bhatia, 2012 ) i często następuje po chorobie zapalnej. Miejscowy odczyn zapalny w miejscu urazu zbiega się ze wzrostem syntezy siarkowodoru (H 2 S) gazu. H 2S reguluje odpowiedź zapalną, pobudzając szlak pozakomórkowej regulacji sygnału (ERK), co prowadzi do produkcji NF-κB (Bhatia, 2012 ). Przypuszczamy, że H 2 S, natomiast toksyczne, jest źródłem zarówno energii, jak i siarczanu dla trzustki, pochodzącego z aminokwasy takie jak cysteina i homocysteiny, zawierającego siarkę. Siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEA), ale nie DHEA, hamuje syntezę NF-κB, co sugeruje, że niedobór siarczanu jest motorem zapalenia (Iwasaki i in. , 2004 ).
Podczas H 2 S jest dobrze znany jako gaz toksyczny poprzez hamowanie oddychania tlenowego, ostatnie paradygmatu w badaniach otaczającej H 2 S zainspirowały świadomość, że jest to ważny gaz sygnalizację w układzie naczyniowym, na równi z azotowy tlenek (Li i in. , 2011 ). H 2 S może służyć jako nieorganicznego źródła energii dla komórek ssaków (MODIS i wsp., 2013 ). Sulfurtransferae 3-mercaptopyruvate (3MST) ulega ekspresji w śródbłonku naczyń i wytwarza H 2 S z mercaptopyruvate, pośredniczący w rozkładzie cysteiny (Kimura, 2011 ). Endogennie produkowane H 2S, otrzymane z stymuluje 3-mercaptopyruvate dodatkowy mitochondrialnego H 2 produkcja S, który następnie utlenia się do tiosiarczanu za pomocą co najmniej trzech różnych szlakach (Ingenbleek i Kimura, 2013 , Hildebrandt i Grieshaber, 2008 ; Goubern i wsp. , 2007 ), produkcji ATP. Zapalną środek ponadtlenkowy może działać jako podłoże do utleniania H 2S, siarczyn, a następnie siarczan i aktywowanej postaci PAPS (Seneff i wsp. , 2012 ), lecz prawdopodobnie indukują uszkodzenia oksydacyjne w trzustce, zwłaszcza, jak zostanie patrz punkt 7, jeśli niedobór molibdenu upośledza syntezę siarczynów do siarczanów.
Komórki beta trzustki wyrażają wyjątkowo wysoki poziom siarczanu heparanu, który jest niezbędny do ich przeżycia (Ziółkowski i in. , 2012 ), ponieważ chroni je przed śmiercią komórek wywołaną przez ROS. Ze względu transportu siarczan przez żyła wrotna jest prawdopodobnie zakłócone przez glifosatu H 2 S, czy to pochodzących z zawierających siarkę aminokwasów, lub dostarczane poprzez dyfuzję po jego wytwarzania przez bakterie siarkowe redukujący w jelitach, może stać się ważnym źródłem siarki do późniejsza produkcja siarczanu lokalnie w komórkach trzustki. 

TŁUMACZENIE GOOGLE!!!!!!!!

Odwracalna wada opróżniania pęcherzyka żółciowego i uwalniania cholecystokininy została zidentyfikowana w związku z celiakią (Maton i wsp. , 1985). Te patologie mogą być związane z zaburzoną aktywnością enzymu CYP indukowaną przez glifosat.
Chociaż jasne jest, że enzymy CYP odgrywają ważną rolę w syntezie kwasów żółciowych i homeostazie cholesterolu, szczegóły nie zostały jeszcze opracowane (Lorbek i in. , 2012 ). Jednak niektóre eksperymenty z nokautem myszy wywołują skutki śmiertelne dla zarodka, wskazując na znaczenie tych enzymów dla układów biologicznych. Zakłócenie Cyp7A1, biorące udział w syntezie kwasów żółciowych u myszy, indukuje podwyższony poziom cholesterolu w surowicy i wczesną śmierć.
Ustalono związek między celiakią a bezalkoholową stłuszczoną wątrobą, co prawdopodobnie wynika z niezdolności wątroby do eksportowania siarczanu cholesterolu przez kwasy żółciowe z powodu upośledzonych enzymów CYP (Lorbek i in. , 2012). Wymaga to prywatnego magazynu tłuszczów, aby pomieścić nadmiar cholesterolu, którego nie można wywieźć z żółcią. Doprowadziłoby to również prawdopodobnie do niewystarczającego zaopatrzenia w siarczan w jelicie cienkim i mogłoby doprowadzić do upośledzonej syntezy siarczanu heparanu w glikozaminoglikanach i późniejszych patologii. Siarczan hepatanu wypełniający glikozoaminoglikany (GAG) otaczające enterocyty jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania jelit cienkich. Wyciek zarówno albuminy, jak i wody zarówno w układzie naczyniowym, jak i tkankach powstaje, gdy ładunek jemny jest zmniejszony z powodu niewystarczającego siarczanowania jednostek polisacharydowych (Sunergren i in. , 1987 ). Wyciek naczyniowy może być konsekwencją degradacji siarczanowanych GAG z powodu czynników zapalnych (Klein i in.,1992 ). Podobny problem może wystąpić w nerkach, prowadząc do utraty albuminy do moczu podczas nerki (Vernier i in. , 1983 ). Utrata białka jelitowego w zapalnej enteropatii związanej z celiakią może być również spowodowana niedoborem siarczanowanych GAG (Murch i wsp. , 1993 ; Murch, 1995 ). Studium przypadku trzech niemowląt z wrodzonym brakiem siarczanu heparanu enterocytów wykazało głęboką utratę białka jelitowego z wydzielniczą biegunką i brakiem wchłaniania, nawet jeśli ich jelita nie były w stanie zapalnym (Murch i in. , 1996 ).
W (Samsel i Seneff, 2013) opracowano hipotezę, że glifosat zakłóca transport siarczanu z jelita do wątroby i trzustki, ze względu na jego konkurencję jako podobnie kosmotropowej substancji rozpuszczonej, która również zwiększa lepkość krwi. (Kosmotropy to jony, które indukują „uporządkowanie struktury” i „wysalenie” zawieszonych cząstek w koloidach). Niedostateczne dostarczanie siarczanu do wątroby jest prostym wyjaśnieniem zmniejszonego wytwarzania kwasu żółciowego. Problem spotęgowany jest przez upośledzone działanie enzymatyczne CYP i upośledzony cykl kwasów żółciowych przez wadliwe enterocyty w górnym jelicie cienkim. 

W tym badaniu in vitro wykazano, że B. lactis zmniejszał przepuszczalność nabłonka i poprawiał integralność ciasnych połączeń w ludzkich komórkach okrężnicy.
Podsumowując, celiakię wiąże się ze zmniejszoną obecnością w jelitach bakterii komensalnych, takich jak Lactobacilli i Bifidobacteria, o których wiadomo, że są preferencyjnie zabijane przez glifosat, oraz z nadmiarem C. difficile, o którym wiadomo, że jest promowany przez glifosat ekspozycja. Zarówno Bifidobacteria, jak i Lactobacilli są zdolne do modyfikowania glutenu w taki sposób, aby uczynić go mniej alergennym, co jest wykorzystywane w ostatnich wysiłkach nad opracowaniem żywności zawierającej gluten, która może być bezpieczna do spożycia przez celiakię. Probiotyki zawierające żywe formy tych bakterii są obecnie aktywnie sprzedawane.
Jak wspomniano wcześniej, wykazano, że glifosat hamuje enzymy CYP u roślin (Lamb i wsp. , 1998 ) i zwierząt (Hietanen i wsp. , 1983 ). Badanie na szczurach wykazało, że glifosat zmniejszał poziomy enzymów CYP i aktywności monooksygenazy w wątrobie oraz aktywność jelitową hydroksylazy węglowodorów arylowych (Hietanen i in. , 1983 ).
Enzymy CYP są niezbędne do detoksykacji wielu związków w wątrobie (Lindros, 1997 ). Dootrzewnowe narażenie szczurów na Roundup w ostrych dawkach w krótkim odstępie czasu indukowało nieodwracalne uszkodzenie hepatocytów i podwyższone wskaźniki moczowe choroby nerek. Było to związane z peroksydacją lipidów i podwyższonym poziomem zapalnego czynnika martwicy nowotworów cytokin (TNF-α) (El-Shenawy, 2009 ). CYP3A ulega konstytutywnej ekspresji w kosmkach jelitowych człowieka i odgrywa ważną rolę w metabolizmie leków (Cupp i Tracy, 1998 ). Celiakia wiąże się ze zmniejszeniem jelitowego CYP3A (Lang i wsp. , 1996 ). Wada ta jest przywracana przez dietę bezglutenową.
Wykazano, że upośledzone wytwarzanie kwasu żółciowego pęcherzyka żółciowego (Colombato i in. , 1977 ) i marskość żółciowa, zapalna choroba wątroby charakteryzująca się niedrożnością przewodu żółciowego (Dickey i in. , 1997 ), 
współwystępuje z celiakią. Enzymy CYP odgrywają kluczową rolę w produkcji kwasów żółciowych (Lorbek i in. , 2012 ). Obowiązkowy enzym CYP w syntezie kwasów żółciowych, CYP27A, został zidentyfikowany jako identyczny z mitochondrialnym enzymem aktywującym witaminę D3 (Wikvall, 2001 ). W (Kemppainen i in. , 1999), 64% mężczyzn i 71% kobiet z celiakią stwierdzono niedobór witaminy D3, objawiający się niską gęstością mineralną kości kręgosłupa. Celiakia wiąże się z upośledzeniem funkcji pęcherzyka żółciowego i zmniejszonym wydzielaniem trzustki (Brown i in. , 1987 ; Benini i in. , 2012 ) wraz z nawracającym zapaleniem trzustki (Patel i in. , 1999 ). U dzieci cierpiących na celiakię stwierdzono nieprawidłowości w wydzielaniu kwasu żółciowego (Ejderhamn i in. , 1992 ). Pacjenci z celiakią wykazują nienormalnie niską syntezę cholecystokininy (Deprez i in. , 2002), ale stało się również jasne, że woreczek żółciowy jest mniej wrażliwy na stymulację skurczu przez cholecystokininę (Brown i in. , 1987 ).

Dowody na uszkodzenie bakterii jelitowych przez glifosat są dostępne dla drobiu (Shehata i in. , 2013 ), bydła (Krüger i in. , 2013) oraz trzody chlewnej (Carman i in. , 2013 ). Glifosat zaburza równowagę bakterii jelitowych u drobiu (Shehata i in. , 2013 ), zwiększając stosunek bakterii chorobotwórczych do innych drobnoustrojów komensalnych. Salmonella i Clostridium są wysoce odporne na glifosat, podczas gdy Enterococcus, Bifidobacteria i Lactobacillus są szczególnie wrażliwe. Glifosat został zaproponowany jako możliwy czynnik zwiększonego ryzyka zakażenia Clostridium botulinum u bydła w Niemczech w ciągu ostatnich dziesięciu do piętnastu lat (Krüger i in., 2013b ). Świnie karmione kukurydzą GMO i soją rozwinęły rozległe zapalenie jelit, które mogło być częściowo spowodowane ekspozycją na glifosat (Carman i in. , 2013 ).
Celiakia wiąże się ze zmniejszonymi poziomami Enterococcus, Bifidobacteria i Lactobacillus w jelitach oraz przerostem patogennych bakterii Gram-ujemnych (Sanz i in. , 2011 ; Di Cagno i in. , 2011 ; Collado i in. , 2007 ). W (Di Cagno i in. , 2011 ) stwierdzono, że Lactobacillus, Enterococcus i Bifidobacteria były znacznie niższe w próbkach kału dzieci z celiakią w porównaniu do kontroli, podczas gdy poziomy patogenów, Bacteroides, Staphylococcus, Salmonella, Shighella były podwyższone . W (Collado i in. , 2007), inne badanie porównujące kał niemowląt celiakii ze zdrowymi kontrolami, Bacteroides, Clostridium i Staphylococcus, było znacznie wyższe ( p < 0,05). Podwyższono także liczbę bakterii redukujących siarczany ( p < 0,05) (Nadal i in., 2007 ; Collado i in. , 2007 ), co jest interesującą obserwacją, do której powrócimy w dalszej części tego artykułu. Znaczące zmniejszenie Bifidobacteria stwierdzono również w (Nadal i in. , 2007 ). Zwiększone wydalanie bakteryjnych metabolitów p-krezolu i fenolu stwierdzono również w związku z celiakią (Tamm, 1984)). p-krezol jest wytwarzany przez beztlenowy metabolizm tyrozyny przez bakterie chorobotwórcze, takie jak Clostridium difficile (D'Ari i Barker, 1985 ). Jest to wysoce toksyczny czynnik rakotwórczy, który powoduje również niekorzystne skutki dla  ośrodkowego układu nerwowego, układu sercowo-naczyniowego, płuc, nerek i wątroby (Kelly i in. , 1994 ).
Zaleca się leczenie probiotyczne, aby pomóc w gojeniu się przewodu pokarmowego w celiakii. Aktywność proteolityczna Lactobacilli wspomaga rozkład pszenicy na mniej uczulające formy. Trwające badania mają na celu produkcję chlebów na zakwasie zawierających gluten fermentowanych przez Lactobacilli, które mogą następnie służyć jako probiotyki, aby złagodzić objawy celiakii i pozwolić pacjentom na celiakię spożywać pszenicę (Gobbetti i in. , 2007 ). Probiotyczne Lactobacilli wytwarzają enzym fitazę, która rozkłada fityniany, które w przeciwnym razie zubożałyby ważne minerały i inne kationy poprzez chelatację (Famularo i in. , 2005 ). Ich działanie poprawiłoby zatem wchłanianie tych mikroelementów, co jest znanym problemem u pacjentów z celiakią (Cavallaroi in. , 2004 ). Sam glifosat chelatuje także rzadkie minerały, temat, który omówimy w części dotyczącej niedoborów żywieniowych.
Wykazano, że probiotyczne leczenie Bifidobacteria łagodzi objawy związane z celiakią (Smecuol i in. , 2013 ; Whorwell i in. , 2006 ). Bifidobacteria tłumi prozapalne środowisko wywołane przez mikroflorę pacjentów z celiakią (Medina i in. , 2008 ). Żywe kultury Bifidobacterium lactis sprzyjałyby gojeniu się jelit, gdyby były oferowane jako leczenie w połączeniu z dietą bezglutenową, lub nawet pozwalałyby celiakii spożywać niewielkie ilości glutenu bez szkodliwych skutków (Lindfors i in. , 2008). 

2 Dobre bakterie
W tym rozdziale najpierw omawiamy rolę patogenów w indukowaniu rozpadu ciasnych połączeń w enterocytach wyściełających ścianę jelita cienkiego. Następnie wykazujemy, że glifosat jest związany z przerostem patogenów wraz z chorobą zapalną jelit w modelach zwierzęcych. Równolegle istnieje z celiakią, w której bakterie, na które glifosat pozytywnie i negatywnie wpływa, są zarośnięte lub niedostatecznie reprezentowane w związku z celiakią u ludzi. Omawiamy również, w jaki sposób korzystne bakterie, na które glifosat wywiera negatywny wpływ, mogą chronić przed celiakią poprzez ich aktywność enzymatyczną na glutenie, i wskazujemy kilka artykułów zalecających plany leczenia oparte na probiotykach.
Patogeny, poprzez aktywację silnej cząsteczki sygnalizacyjnej zwanej zonuliną, powodują rozpad ścisłych połączeń w komórkach wyściełających jelita, co prowadzi do zespołu „nieszczelnego jelita” (Fasano, 2011 ). Stężenia zonuliny były ostro podwyższone ( p < 0,000001) u osób z celiakią podczas ostrej fazy (Fasano i in. , 2000 ). Aż 30% pacjentów z celiakią nadal odczuwa objawy przewodu pokarmowego po przyjęciu diety bezglutenowej, pomimo optymalnego przylegania, stanu, który przypisano przerostowi bakteryjnemu w jelicie cienkim (Tursi i in. , 2003 ). Rysunek 2 pokazuje, że istnieje korelacja między stosowaniem glifosatu na pszenicy a występowaniem zakażeń jelitowych.

W pozostałej części tego artykułu najpierw pokażemy, że dysbioza jelit, wywołana ekspozycją na glifosat, odgrywa kluczową rolę w rozwoju celiakii. Wiele enzymów CYP jest upośledzonych w związku z celiakią, a my pokazujemy, że znane hamowanie aktywności enzymu CYP przez glifosat u roślin i zwierząt prawdopodobnie tłumaczy ten efekt u ludzi. W części 4 opisujemy rolę nadmiaru kwasu retinowego w celiakii i pokazujemy, w jaki sposób wiąże się to z problemami reprodukcyjnymi. Łączymy to ze znanym działaniem glifosatu na kwas retinowy, w którym pośredniczy jego supresja enzymów CYP. Część 5 dotyczy niedoboru kobalaminy, znanej patologii związanej z celiakią, która prowadzi do niedokrwistości makrocytowej. Twierdzimy, że wynika to bezpośrednio z zdolności glifosatu do chelatowania kobaltu. W części 6 omówiono bardziej szczegółowo rolę niedokrwistości w celiakii, która jest konsekwencją zarówno niedoboru kobalaminy, jak i żelaza. Rozdział 7 omawia niedobór molibdenu i jego związek z małogłowiem, które jest związane z celiakią. Rozdział 8 omawia związek między niedoborem selenu a autoimmunologiczną chorobą tarczycy. Rozdział 9 omawia choroby nerek związane z celiakią i glifosatem. Rozdział 10 omawia różne niedobory żywieniowe związane z celiakią i pokazuje, jak można je bezpośrednio wyjaśnić glifosatem. Rozdział 11 omawia związek między celiakią a niektórymi rzadkimi nowotworami, które również zostały powiązane z glifosatem. W części 12 omówiono szczegółowo, w jaki sposób glifosat może promować autoprzeciwciała w transglutaminazie.

Glifosat jest aktywnym składnikiem herbicydu Roundup. Jest to herbicyd o szerokim spektrum działania, uważany za prawie nietoksyczny dla ludzi (Williams i in. , 2000 ). Jednak w ostatnim artykule (Samsel i Seneff, 2013 ) argumentowano, że glifosat może być kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do epidemii otyłości i epidemii autyzmu w Stanach Zjednoczonych, a także do wielu innych chorób i stanów, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona choroba, bezpłodność, depresja i rak. Glifosat hamuje syntazę 3-fosforanu 3-enolopirogronylo-szikimowego (syntazy EPSP), ograniczający szybkość etap syntezy aromatycznych aminokwasów, tryptofanu, tyrozyny i fenyloalaniny, na szikimicznym szlaku bakterii, archeonów i roślin (de María i in.,1996 ). W roślinach aromatyczne aminokwasy łącznie stanowią do 35% suchej masy rośliny (Franz, 1997 ). Ten sposób działania jest unikalny dla glifosatu wśród wszystkich nowych herbicydów. Ludzie nie posiadają tej ścieżki i dlatego jesteśmy zależni od spożywanego pokarmu i drobnoustrojów jelitowych w celu zapewnienia tych niezbędnych składników odżywczych. Glifosat opatentowany jako środek przeciwdrobnoustrojowy (Monsanto Technology LLC, 2010), wykazano, że zaburzają bakterie jelitowe u zwierząt, preferencyjnie zabijając korzystne formy i powodując przerost patogenów. Dwie inne właściwości glifosatu również negatywnie wpływają na zdrowie człowieka - chelatacja minerałów, takich jak żelazo i kobalt, oraz interferencja z enzymami cytochromu P450 (CYP), które odgrywają wiele ważnych funkcji w organizmie. Będziemy mieli więcej do powiedzenia na temat tych aspektów w dalszej części tego artykułu.
Ostatnie badanie dotyczące narażenia na glifosat u ryb mięsożernych ujawniło znaczące działania niepożądane w całym układzie pokarmowym (Senapati i in. , 2009 ). Aktywność proteazy, lipazy i amylazy uległa zmniejszeniu w przełyku, żołądku i jelicie tych ryb po ekspozycji na glifosat. Autorzy zaobserwowali również „zakłócenie fałdów błony śluzowej i zaburzenie struktury mikrokosmków” w ścianie jelita, a także nadmierne wydzielanie mucyny w przewodzie pokarmowym. Te cechy bardzo przypominają celiakię. Peptydy glutenowe w pszenicy są hydrofobowe, a zatem odporne na degradację przez proteazy żołądkowe, trzustkowe i jelitowe (Hershko i Patz, 2008). Zatem dowody na ten wpływ na ryby sugerują, że glifosat może zakłócać rozkład złożonych białek w ludzkim żołądku, pozostawiając większe fragmenty pszenicy w ludzkim jelicie, które następnie wyzwalają reakcję autoimmunologiczną, prowadząc do wad w wyściółce jelito cienkie charakterystyczne dla tych ryb narażonych na glifosat i pacjentów z celiakią. Jak pokazano na rycinie 1 , użycie glifosatu na pszenicy w USA gwałtownie wzrosło w ostatniej dekadzie, wraz z gwałtownym wzrostem zapadalności na celiakię. Wyjaśniamy przyczyny zwiększonego stosowania glifosatu na pszenicy w rozdziale 13.

1. Wstęp
Nietolerancja glutenu jest rosnącą epidemią w Stanach Zjednoczonych i coraz częściej na całym świecie. Celiakia jest bardziej specyficznym zaburzeniem, charakteryzującym się nietolerancją glutenu oraz autoprzeciwciałami na białko, transglutaminazą, która buduje sieciowanie w niestrawionych fragmentach gliadyny, głównego składnika glutenu (Green & Cellier, 2007). Autoprzeciwciała są wytwarzane jako odpowiedź immunologiczna na nie zdegradowane fragmenty białek w glutenie. Z biegiem czasu rozwija się niezwykły zestaw objawów związanych z celiakią, w tym utrata masy ciała, biegunka, chroniczne zmęczenie, zaburzenia neurologiczne, niedokrwistość, nudności, wysypki skórne, depresja i niedobory składników odżywczych. Zwykle, ale nie zawsze, ścisła dieta bezglutenowa może złagodzić wiele objawów. Kluczową związaną z tym patologią jest reakcja zapalna w górnym jelicie cienkim, prowadząca do atrofii kosmków, spłaszczenia mikrokosmków, które upośledzają ich zdolność do działania w ich ważnej roli w absorpcji składników odżywczych.
Niektórzy sugerują, że niedawny wzrost celiakii wynika po prostu z lepszych narzędzi diagnostycznych. Jednak ostatnie badanie przetestowało zamrożone surowice uzyskane w latach 1948–1954 pod kątem przeciwciał przeciwko glutenowi i porównało wyniki z surowicami uzyskanymi z dopasowanej próbki od ludzi żyjących dzisiaj (Rubio-Topia i in. , 2009 ). Zidentyfikowali czterokrotny wzrost zachorowań na celiakię w nowszej grupie w porównaniu do starszej. Ustalili również, że nierozpoznana celiakia wiąże się z 4-krotnie większym ryzykiem śmierci, głównie z powodu zwiększonego ryzyka raka. Doszli do wniosku, że częstość występowania niezdiagnozowanej celiakii dramatycznie wzrosła w Stanach Zjednoczonych w ciągu ostatnich 50 lat.
Transglutaminazy odgrywają w organizmie wiele ważnych ról, ponieważ tworzą kowalencyjne wiązania krzyżowe w złożonych białkach w związku z krzepnięciem krwi, tworzeniem się barier skórnych, tworzeniem macierzy zewnątrzkomórkowej i zapłodnieniem, zapewniając ochronę substratu przed degradacją przez proteazy (Lorand i Graham, 2003 ). Tworzą również wiązania krzyżowe w niestrawionych fragmentach gliadyny pochodzących z pszenicy, a wrażliwość na niektóre z tych fragmentów prowadzi do rozwoju autoprzeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej (Esposito i in. , 2002 ), które hamują jej aktywność.