4 Kwas retinowy, celiakia i problemy z reprodukcją
W tej sekcji najpierw ustaliliśmy, że nadmiar kwasu retinowego (RA) jest czynnikiem ryzyka choroby trzewnej. Następnie wykazujemy, że nadmiar RA prowadzi do powikłań w ciąży i działania teratogennego u potomstwa. Wykazano, że glifosat 
wykazuje działanie teratogenne zgodnie ze znanymi konsekwencjami nadmiernej ekspozycji RA na zarodek, i sugerujemy, że mechanizmem tego efektu może być znane zaburzenie enzymów CYP przez glifosat (Samsel i Seneff, 2013), które są zaangażowane w katabolizm RA. To następnie wiąże glifosat ze zwiększonym ryzykiem celiakii poprzez jego bezpośredni wpływ na RA. I identyfikuje potencjalnie ważny czynnik w powiązaniu celiakii z problemami reprodukcyjnymi. Omawiamy również inne niekorzystne skutki nadmiaru kwasu retinowego i możliwy związek z upośledzonym dostarczaniem siarczanu do jelita.
W celiakii komórki T rozwijają odpowiedzi przeciwciał na gluten dietetyczny, białko obecne w pszenicy (Jabri & Sollid, 2009 ). Wykazano, że RA, metabolit witaminy A, odgrywa kluczową rolę w indukcji jelitowych odpowiedzi regulacyjnych (Mora i in. , 2008; Coombes i in. , 2007 ; Mucida i in. , 2007 ). Peptyd w glutenie, A-gliadyna p31-43, indukuje interleukinę 15 (IL-15), kluczową cytokinę pobudzającą aktywację komórek T (Hershko i Patz, 2008). RA współdziała z wysokim poziomem IL-15 w celu promowania fosforylacji JNK (Nanda, 2011 ; DePaolo i in. , 2011), który nasila apoptozę komórkową (Putcha i in. , 2003 ). IL-15 jest czynnikiem sprawczym różnicującym komórki prekursorowe w anty-glutenowe komórki CD4 + i CD8 + Th1 w błonie śluzowej jelit. Ponadto w (DePaolo i in. , 2011 ) odkryto, że RA wykazuje nieoczekiwaną właściwość ko-adiuwanta do indukowania odporności Th1 na antygeny podczas infekcji błony śluzowej jelita patogenami. Wykazano również, że kwas retinowy bezpośrednio tłumi aktywność transglutaminaz, co stanowi inny sposób, w jaki miałby negatywny wpływ na celiakię (Thacher i in. , 1985). Staje się zatem jasne, że nadmierna ekspozycja na RA zwiększyłaby ryzyko celiakii, i wydano ostrzeżenia dotyczące potencjalnego niepożądanego wpływu suplementów RA na celiakię.
Jest dobrze ustalone, że wysokie poziomy RA prowadzą do działania teratogennego zarówno w modelach ludzkich, jak i eksperymentalnych. Wiąże się to z nieprawidłowościami w mózgu, takimi jak małogłowie, upośledzenie rozwoju tylnej części mózgu, niedorozwój żuchwy i środkowej części twarzy oraz rozszczep podniebienia (Sulik i in. , 1988 ; Clotman i in. , 1998 ). Wiadomo, że kobiety z celiakią mają wyższy odsetek niepłodności, poronień i wad wrodzonych u potomstwa (Freeman, 2010 ; Martinelli i in. , 2000 ; Dickey i in. , 1996 ; Collin i in. , 1996). Nadmiar RA może być istotnym czynnikiem w tych powikłaniach.
Możliwym mechanizmem, dzięki któremu glifosat może indukować nadmiar RA, jest jego interferencja z enzymami CYP metabolizującymi RA. Istnieją co najmniej trzy znane CYP (CYP26A1, CYP26B1 i CYP26C1), które katabolizują RA, i są one aktywne zarówno w zarodku, jak iu dorosłych (Taimi i in. , 2004 ). Rozcieńczenie glifosatu w 1/5000 było wystarczające do wywołania powtarzalnych wad rozwojowych charakterystycznych dla ekspozycji na RA w zarodkach żab (Paganelli i in. , 2010). Patologie obejmowały skrócenie tułowia, zmniejszenie wielkości głowy, nienormalnie małe oczy lub obecność tylko jednego oka (cyklopii) oraz inne wady twarzoczaszki w kijance. Toksyczność glifosatu wobec kijanek została dobrze wykazana, ponieważ zabiła prawie 100% płazów larwalnych eksponowanych w eksperymentalnych mezokosmosach w stawie zewnętrznym (Relyea, 2005 ).
Według oficjalnych danych ostatnio odnotowano czterokrotny wzrost wad rozwojowych w prowincji Chaco w Argentynie, gdzie glifosat jest masowo stosowany na monokropach soi GMO (Carrasco, 2013 ). W Paragwaju zgłoszono 52 przypadki wad rozwojowych u potomstwa kobiet narażonych podczas ciąży na agrochemikalia, w tym na anencefalię, małogłowie, wady twarzy, rozszczep podniebienia, wady ucha, polidaktycznie i syndromowo (Benítez-Leite i in. , 2009 ). W badaniach in vitro na ludzkich liniach komórkowych zaobserwowano pękanie nici DNA, uszkodzenie błony plazmatycznej i apoptozę po ekspozycji na herbicydy na bazie glifosatu (Gasnier i in. , 2009). Innym czynnikiem teratogenetycznego działania glifosatu może być tłumienie aktywności konwersji androgenu do estrogenu przez aromatazę, enzym CYP (Gasnier i in. , 2009 ).